研究生教育

        Dante Neculai，浙江大学医学院基础医学系，浙江大学附属邵逸夫医院双聘教授，博士生导师，浙江省特聘外籍专家

        Neculai 教授2014年全职加入浙江大学医学院，在医学院工作期间长期致力于先天性免疫反应中模式识别受体与脂质代谢交互调控的分子机制研究，拥有有机合成, 结构生物学以及分子细胞生物领域的跨学科工作经验，已取得较强创新性和影响力的研究成果，对于构建脂代谢及先天性免疫发生的体系有重要意义。

(1)  2013 年，Neculai教授发现清道夫受体-CD36 超家族主要成员蛋白（CD36，SR-BI，LIMP-2/LGP85）中均存在一个通道样腔结构，该结构转运胆固醇到细胞质膜外叶发挥关键作用，从而调控脂质代谢和先天性免疫的发生，该研究成果加深理解脂质选择性转运以及识别抗原相关分子模式的分子机制。(Nature，2013，第一作者)

(2) 对人乳铁蛋白HLTF进行研究，首次明确HLTF蛋白调控细胞复制后DNA的修复，依赖于蛋白中HIRAN结构域的分子机制。(Nucleic Acids Research，2015, 共同第一作者)

(3) 同德国基尔大学Paul Saftig研究组合作，揭示了LIMP-2与尼曼匹克(NPC)蛋白的协同作用，在细胞和动物集体层面证实LIMP-2 是调控渐进式胆固醇输出的关键。这项研究成果为溶酶体贮积症导致的疾病提供潜在的治疗策略。（Nat Communs, 2019, 主共同通讯作者）

(4) 发现细胞内NOD 样受体家族成员NOD1 和NOD2 能够在ZDHHC5的催化下发生棕榈酰化修饰，该类修饰是NOD1/2 识别入侵的病原微生物，介导宿主细胞免疫应答的关键。这项研究成果在临床上为遗传性肠炎提供潜在的新的诊断标志，并解决炎性肠病中出现的耐药性问题。(Science, 2019, 主共同通讯作者)

(5) 同浙江大学医学院孙启明课题组合作原创性地提出了动态调节模型，从而为ER-Phagy的时空调控提供了进一步机制性见解，可能为HSAN-2患者的临床诊断和治疗提供重要理论基础。(EMBO J, 2020, 共同通讯作者)

Dante Neculai 主要的研究成果如下：

模式识别受体在机体生理病理过程中起到重要作用，通过识别和结合危险信

号分子或病原信号分子，如胆固醇、饱和脂肪酸、肽聚糖、脂多糖等代谢性产物

或病原菌成分从而调控宿主细胞应答反应。申请人下列研究成果对于构建脂代谢

及先天性免疫发生的体系有重要意义。

1.2013 年，在Nature 发表了关于LIMP-2 蛋白结构解析的结果。研究发现清道夫受体-CD36 超家族主要成员蛋白（CD36，SR-BI ，LIMP-2/LGP85）中均存在一个通道样空腔结构，该通道结构在胆固醇被脂蛋白输送到细胞质膜外叶发挥关键作用。这类蛋白能够识别脂蛋白和病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)，调控脂质代谢和先天性免疫的发生，因此该研究成果加深理解脂质选择性转运以及识别抗原相关分子模式的分子机制。

2. 2019 年，在Nat Commun 发表论文，揭示LIMP-2 转运溶酶体胆固醇的分子机制。该研究发现LIMP-2 内腔结构域的细胞内功能，及其与尼曼匹克(NPC)蛋白的协同作用，在细胞和动物集体层面证实LIMP-2 是调控渐进式胆固醇输出的关键。这项研究成果加深了对细胞内胆固醇运输方式及亚细胞分布过程的分子调控机制的理解，为溶酶体贮积症导致的疾病提供潜在的治疗策略。

3. 2019年在Science 发表原创性成果。发现细胞内NOD 样受体家族成员NOD1 和NOD2 能够发生棕榈酰化修饰，该修饰对NOD1/2 识别入侵的病原微生物，介导宿主细胞免疫应答至关重要。首次明确了棕榈酰转移酶ZDHHC5催化NOD1/2 发生棕榈酰化修饰，决定其膜结合能力及其起始免疫信号通路的分子机制。这项研究成果在临床上为遗传性肠炎提供潜在的新的诊断标志，未来有望通过设计新的治疗方案，缓解或者治愈炎性肠病，并解决炎性肠病中出现的耐药性问题。

4. 2020年，Neculai教授同浙江大学医学院孙启明课题组合作原创性地提出了动态调节模型，从而为ER-Phagy的时空调控提供了进一步机制性见解，可能为HSAN-2患者的临床诊断和治疗提供重要理论基础，这一创新性工作发表在EMBO Journal杂志上。

Dante Neculai的研究成果被每日科学(Science Daily)出版社官方网站评价为重要的研究进展，Innovations Report, MedicalXpress, NewsBeezer, Physorg, Science News Line 等具有影响力的科学媒体均对申请人研究成果做出报导，同时被英国 BioMed Central 出版的新一代医学与生物学论文评价和检索系统中同行推荐为建议优先阅读的重要研究成果“F1000 Prime”。