科研成果

细胞增殖的异常活跃是肿瘤的显著特征之一。为了实现快速增殖，除了需要持续的增殖信号以及逃避生长抑制以外，肿瘤细胞还需要改变其代谢途径，为细胞分裂提供充足的物质和能量。肿瘤细胞代谢途径的改变主要由代谢酶的异常表达和活化所介导。一般认为，这些代谢酶主要是以提供代谢产物的方式参与对细胞周期的调控。然而，近年来越来越多的证据表明，代谢酶的非经典（Moonlighting）功能可以调控多种复杂的细胞活动和疾病的发生发展过程。但是，代谢酶的非经典功能是否可以直接调控细胞周期、影响肿瘤细胞增殖则并不完全清楚。

2022年2月10日，浙江大学转化医学研究院冯宇雄研究员、吕志民教授以及浙江大学医学院附属第一医院梁廷波教授合作的研究论文“Glutamine synthetase licenses APC/C-mediated mitotic progression to drive cell growth”在Nature Metabolism杂志在线发表。该研究揭示了谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase, GS）在肿瘤细胞中通过酶活性非依赖的方式活化APC/C^CDC20复合物促进肿瘤细胞有丝分裂的新机制，为深入系统认识谷氨酰胺代谢在肿瘤细胞中的重要作用提供了新的视角。

GS是生物体内唯一催化谷氨酰胺生成的关键酶。该研究发现，在多种体内外实验体系下，GS在不同种属及类型的肿瘤细胞中均能以酶活性非依赖的方式促进肿瘤细胞增殖。该研究表明，GS能够影响细胞周期，通过推动细胞有丝分裂的中期到后期转化促进细胞增殖。在机制上，GS通过与核孔复合物蛋白NUP88直接结合，解除NUP88对CDC20的抑制，进而促进APC/C^CDC20复合物的组装与活化，最终推动细胞分裂的进程。该研究同时发现，GS还能够通过酶活性非依赖的方式增强肿瘤细胞对微管药物的耐受性。因此，该研究不仅揭示了GS通过非代谢的途径调控肿瘤细胞有丝分裂进程的全新功能与机制，也为肿瘤的临床治疗提供了新的潜在靶标。

该研究工作受到国家自然科学基金基础科学中心项目、国家科技部重点研发项目、国家自然科学基金面上项目、浙江省领军型创新团队项目和浙江省自然科学基金重大项目等的支持。

原文链接

https://doi.org/10.1038/s42255-021-00524-2