科研成果

在国家自然科学基金项目（批准号：81930079, 81872317, 81902981）等资助下，浙江大学医学院附属第二医院常务副院长、乳腺外科学科带头人、浙江省肿瘤微环境与免疫治疗重点实验室主任黄建教授团队长期致力于乳腺癌的临床转化研究与临床外科治疗，近期发现了乳腺癌肺转移的免疫学新机制及其干预策略。研究结果以“衰老中性粒细胞通过线粒体依赖的非致死性胞外捕获网（vital NETs，vNETs）促进乳腺癌肺转移”（Aged neutrophils form mitochondria-dependent vital NETs to promote breast cancer lung metastasis）为题，近日在线发表在国际知名免疫学杂志《Journal for Immunotherapy of Cancer》（IF=13.75）上（论文链接：https://jitc.bmj.com/content/9/10/e002875.long）。黄建教授作为通讯作者，浙江大学博士生杨承慧、王震和李丽丽为共同第一作者。

乳腺癌是目前发病率最高的恶性肿瘤。随着乳腺癌“在筛早诊早治”推进，精准综合治疗的推广，其生存率已极大提升。尽管如此，三阴性乳腺癌 (TNBC) 由于缺乏相关预测指标和有效针对性的治疗手段，仍然是目前临床转化研究面临的难点和热点。目前对于三阴性乳腺癌转移的机制众说纷纭，探索三阴性乳腺癌远处转移的新机制并探究行之有效的干预策略是目前领域内的研究方向，也是临床治疗上亟需突破的关键。

肺是三阴性乳腺癌最常见的远处转移器官之一，然而其器官转移特异性及具体机制仍覆着一层神秘面纱待学者揭示。黄建教授团队重点从三阴性乳腺癌肺转移着手，发现一群新型肿瘤相关衰老中性粒细胞（tumor-associated aged neutrophil, Naged；CXCR4⁺ CD62L^low Neutrophils）在肺转移前微环境 (Pre-metastatic niche) 中聚集，并通过形成线粒体依赖的vNETs捕捉循环肿瘤细胞，促进循环肿瘤细胞在肺组织局部停留，最终形成乳腺癌肺转移（模式图）。

既往研究表明中性粒细胞在乳腺癌转移中发挥重要作用，但促转移和抑转移的功能均有报道，提示中性粒细胞的异质性是其功能差异的重要原因。黄建教授团队以206例人新鲜乳腺疾病患者样本和小鼠多种乳腺癌模型入手，发现中性粒细胞新亚群-Naged在三阴性乳腺癌患者和小鼠乳腺癌模型的外周血与肺组织中显著富集；还发现Naged的细胞核呈过分叶的衰老状态，形成了以SIRT1为核心的独特的转录组特征。Naged不同于PMN-MDSC（粒细胞样髓源系免疫抑制细胞），它不具备强免疫抑制功能，反而具有强胞外捕获网（NETs）的形成能力。深入机制层面研究进一步发现SIRT1是维持中性粒细胞衰老的关键因素，并通过开启线粒体膜通透性转换孔(mPTP)促进线粒体DNA的释放，引起线粒体依赖的vNETs形成。这一全新的vNETs形成机制，让中性粒细胞的研究和认识更深入。此外，团队还发现，肿瘤分泌的NAMPT蛋白是诱导衰老中性粒细胞SIRT1激活的关键因子，也是促进乳腺癌肺转移的重要因素。为此，研究团队进一步发现应用SIRT1的广谱抑制剂Vit B3可有效阻断小鼠体内衰老中性粒细胞产生并显著减少乳腺癌肺转移发生。

该研究有望为后续预测乳腺癌患者肺转移提供新标记，为临床防治乳腺癌肺转移提供新策略。

模式图：原发肿瘤分泌NAMPT可以诱导外周血中性粒细胞极化为衰老中性粒细胞并募集于肺组织，衰老中性粒细胞中SIRT1显著上调，促进细胞核过分叶并形成线粒体依赖的胞外捕获网，捕捉循环肿瘤细胞形成肺转移。

通讯作者简介

黄建，博士，教授，主任医师，浙大“求是”特聘医师、博士生导师；浙二院常务副院长。荣誉称号：享受国务院政府特殊津贴，获浙江省有突出贡献中青年专家等。中国免疫协会理事，浙江省免疫学会副理事长兼临床免疫专委会主任委员，中国抗癌协会和CSCO乳腺癌专委会常委等。为浙江省肿瘤微环境与免疫治疗重点实验室、浙江省肿瘤免疫诊断与治疗新技术研发国际合作基地和浙江大学癌症研究院乳腺癌转化培育基地主任；负责承担国家重大新药创制项目、国家自然科学基金（含重点项目、国际合作重大计划、面上项目）、浙江省重大科技专项等。以通讯作者在Cell系列Immunity发表封面论文等，作为大会主席连续主办《杭州乳腺癌诊治高峰论坛》和《肿瘤微环境与免疫治疗》等国际会议，受邀担任国际γδT免疫学大会（北京，2020）共同主席；作为第一排名先后获浙江省自然科学奖一等奖、教育部霍英东第七届高等院校优秀青年教师论文奖（科研类）二等奖及浙江大学十大学术进展（2014年度）等；还获国家科技进步二等奖和浙江省科技进步一等奖（主要参与）。