科研成果
scientific payoffs
本项目围绕肺癌的综合治疗，探索多学科综合治疗和基于分子病理的个体化精准治疗的基础与临床研究。主要包括①以放疗为基础的晚期肺癌综合性治疗的临床与基础研究：探索放疗耐受细胞株及临床标本探索放疗耐受机制，构建基于AI的海马自动勾画系统，设计放疗应用于晚期患者的临床研究方案，通过CTC、PDX等模型探索机制。②肺癌分子标志物预警以及临床干预策略优化：以肺癌为中心的分子标志物研究，运用生物信息技术及多种组学技术，形成一个高效的个体化治疗靶标及早期筛查标志物筛选和功能验证的技术平台，指导肺癌患者的个体化治疗，并在国内省内开展多中心临床研究进行验证与推广。③肿瘤热疗的基础研究和临床研究：探索热疗与化疗、热疗与放疗及热疗与免疫治疗的具体机制，进一步设计相应的临床研究。④抗肿瘤药物药理与毒理研究：探索抗肿瘤药物脏器和皮肤毒性干预及相关分子靶标、抗肿瘤药物联合放射治疗致组织器官损伤的干预及相关分子靶标以及抗肿瘤药物临床疗效与安全性评价与研究。
开发新的制药化合物和药品有利于提高人类健康水平，然而，大多数药品未能实现从实验室到临床的应用。文献表明，目前10000种新化合物只有一种能通过各项筛查，进入市场销售。因此，有必要开发出更准确、更高效率、更综合的药物筛选和评价仪器，在实验室到医院的第一道防线上降低药效评估的成本，提高检测评估的效率和准确性。目前国际上药物的筛查和疾病的疗效的监测方法主要是依据药效学模型，首先在体外培养细胞，通过给药测试药品对细胞产生的治疗效果、毒性和不良反应；之后再进行动物实验，就是将对应的体外模型（如癌细胞等）通过注射或外科手术引入试验动物体内，构建实验动物模型，然后测试给药前后的变化。但是这种初筛平台并不理想。首先是效率问题，无论是细胞实验还是动物实验通量都很低，并且需要大量人工实验来收集测试数据；其次是有效性问题，受体内体外微环境差异和种属间差异影响，这两种模型都无法完全模拟人体受药情况，因此临床试验仍存在较高的风险因素。针对上述存在的问题，我们提出了一种高准确和高通量的药物检测和评价方案—基于多类器官芯片传感器的多参数药物筛查与精准医疗监测的仪器。
肿瘤是严重影响我国人民健康的疾病。在临床上，许多肿瘤的诊治缺乏早期诊断的标记物和有效的药物。要突破这些瓶颈，必须从更好的角度对肿瘤进行基础和转化研究。本团队拟开展的肿瘤代谢研究是以肿瘤细胞代谢为核心纽带和突破口，利用目前最先进的代谢组、蛋白组和转录组技术，将主要瞄准肿瘤细胞代谢分子网络调控和靶向肿瘤代谢的转化医学研究这两个方向，揭示多种恶性肿瘤发生发展和侵袭转移过程中代谢重编程的特征和机制，阐明各种关键的代谢酶如何通过代谢依赖和非依赖的方式精确调控肿瘤的生长和转移。以细胞代谢这一全新的角度为切入点，本团队将对肿瘤的特性和本质进行研究，全面揭示代谢对肿瘤发生发展的关键作用及机制，以期望发现有价值的用于临床诊断和治疗的靶标和药物，这将对于肿瘤诊断和治疗领域的研究和应用带来新的思路和方法，对于提升国民健康水平、提升居民幸福指数有重大意义。
肿瘤细胞-微环境互作是细胞生物学、肿瘤学、生物化学与分子学、免疫学和化学生物学的重要前沿与交叉学科领域，近年来的研究不仅衍生了免疫检查点、细胞环境感知等学术理论，也为癌症新疗法比如免疫、靶向与放化疗联用等提供了科学依据。本项目形成于肿瘤细胞-微环境互作研究的共同兴趣和互补优势，依托浙江大学生命科学研究院，长期聚焦并持续开展了一系列卓有成效的协同创新研究，在细胞免疫识别、细胞命运调控、肿瘤免疫逃逸和免疫微环境塑造等前沿方向获得重要突破并突出多个原创理论，合作成果在Cell、Science、NatureCellBiology、MolecularCell等国际知名期刊发表了系列论文。本项目拟利用人才聚集，深入开展独辟蹊径的深度合作，以阐明肿瘤细胞-微环境互作的信号网络机制为主线，建立肿瘤细胞感知、耦合、应答和塑造微环境的新学术理论，协同攻关为基础研究和癌症治疗提供新的视野和思路。
我国新药事业正处在从跟踪模仿向原始创新的战略转型期。从恶性肿瘤的发生发展机制入手发现潜在的药物作用靶点，并在靶点发现基础上设计和获得创新药物，并通过基于生物标志物的肿瘤分子分型，进而实现对恶性肿瘤的精准治疗，已经成为抗肿瘤药物研发领域的主流策略。建设以抗肿瘤创新药物靶点发现和创新药物研究为核心的创新药物研发体系，力求在国内率先建立起以研发抗肿瘤创新药物为特色的研究群体，成为我国新药事业的重要支撑力量。
本项目将构建一系列严谨的多样性的国际领先的大数据平台，结合社会、个人和分子水平的大数据进行多元化的大数据整合分析，开发创新的临床检测平台，探索和创新未来的新的癌症诊断生物标记物，探索转移癌症保健的重点从专科医院到社区初级卫生保健，挖掘临床决策支持人工智能工具，汇聚多学科以及临床和企业界的联合以实现和促进研究成果的临床转化。
针对子宫恶性肿瘤面临的重点、难点问题，开展大规模、多中心、前瞻性临床研究，建立、推广、普及新的诊疗技术和方案，确立子宫恶性肿瘤的分子分型与预警系统，解析子宫恶性肿瘤发生发展的分子机制，构建子宫恶性肿瘤的类器官培养技术体系，建立健全我国子宫恶性肿瘤临床诊治规范,制定符合中国国情的临床诊疗指南;加快创新成果临床转化和推广应用,研发一批自主创新诊断试剂;构建集人才队伍建设、基地建设、学科建设、项目研究四位一体的卫生技术体系,有效减轻国家对肿瘤防治的巨额投入,使我国子宫恶性肿瘤防治水平走在世界前列。
肺部肿瘤是全球范围内死亡率位居首位的恶性肿瘤，预后不佳，造成了巨大的卫生经济负担。本项目依托浙江大学医工信交叉的学科会聚生态体系，由呼吸与危重症及相关肿瘤领域的资深医疗专家、基础医学研究专家、转化医学研究专家以及公共卫生系专家组成，围绕“肺部肿瘤的病理基础与精准诊治”核心内容展开研究工作。主要研究内容包括：①mi-RNA与肺癌发生发展的关系研究，②气管镜全肺导航技术在肺外周结节诊疗中的应用，③AI-ROSE在诊断肺部病变及纵隔淋巴结病变中的应用，④早期肺癌低剂量CT筛查及肺小结节随访管理平台，⑤肺癌呼气诊断平台建设及产业化，⑥肺癌靶向诊断、靶向治疗及诊疗一体化的纳米探针及诊疗方法建立，影像引导的恶性肿瘤介入基因治疗方法的开发，⑦气道恶性肿瘤气道介入治疗平台建设。
胃癌是中国发病率和死亡率位居第二的高发恶性肿瘤，但早期胃癌诊断率相对较低，进展期尤其是发生转移胃癌预后差。团队长期从事胃癌及胃癌前病变癌变的监测干预阻断及机制研究，在胃癌和表观遗传、免疫、胃癌转移难点领域进行了重要机制研究，在胃癌早筛、早诊和早治问题上做了系列创新性的探索，建立炎症损伤和干细胞定植诱发胃癌研究体系，提出胃上皮细胞衰老与胃癌发生的新假说；系统筛选验证了一系列在胃癌肿瘤组织中差异表达的LncRNA、miRNA及多个胃癌相关候选抑癌基因；此外，团队率先创建了全国胃癌前病变监测平台，用于对高危人群进行癌变监测和预警。
根据肝癌精准化诊治、综合治疗、个体化治疗的理念，团队构建了一个基于现代外科技术、人工智能（AI）、分子基因研究，以“精准诊断及治疗”为目标的肝癌综合诊治研究及应用团队。研究内容涵盖肝癌诊治全程，主要包括微创外科技术（腔镜手术、介入、射频），精准手术导航、肝切除术后肝再生、人工智能（AI）肝癌诊断，肝癌分子病理诊断、肝癌耐药性研究及个体化药物筛选、肝癌基因组不稳定性及靶向药物研究。通过组织分工明确、真实协作的联合研究，建立肝癌精准微创手术体系、肝切除术后快速肝脏增生的干预手段、人工智能肝癌诊断系统、分子病理肝癌诊断技术及研发针对肝癌基因组不稳定性的靶向药物。最终建立一个完整的肝癌精准诊治体系，提高肝癌患者的生存期、提高诊断准确性、降低手术并发症、减少诊治创伤。通过团队建设，力争成为国内领先，国际一流的肝癌诊治研究团队。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其发生发展与肿瘤微环境失衡密切相关。探究肿瘤微环境，尤其是免疫与代谢微环境，已成为当今前沿热点和难点。团队长期致力于乳腺癌免疫与代谢微环境及其临床转化的研究，并已取得关键进展：1、发现乳腺癌细胞通过外泌体调控新型CD73+γδT1Treg细胞极化与浸润，促进乳腺癌进展的具体机制；2、发现Ca2+-NFAT1轴介导三阴性乳腺癌的恶性侵袭功能；3、发现SOX10介导的UGT8表达促进三阴性乳腺癌发生和转移的分子机制；4、发现关键蛋白SETD4调控乳腺肿瘤干细胞静息，参与肿瘤形成、恶性演化及复发转移的分子机制；5、基于多组学表达谱，通过估计免疫细胞亚群的丰度成功建立肿瘤预后预测模型；6、发现无毒高抗肿瘤活性树枝状大分子，开辟作用于肿瘤微环境的非细胞毒化物型抗肿瘤药物的新研究方向；7、发展了多体积微流控数字PCR分析平台及细胞3D培养新技术，模拟体内微环境药物敏感性预测，发展高效抗癌药物筛选平台；8、发展微流控液滴链技术，揭示乳腺癌细胞在体内转移的倾向性。团队拟在前期研究基础上，围绕主攻方向进一步开展：1、探索乳腺癌微环境关键免疫代谢调控机制与新靶点；2、探究乳腺
项目以临床需求为导向，以提高临床诊治水平为目标，融合人工智能、分子探针、疾病进展新机制和纳米机器人等多学科前沿，共同打造肝癌的精准诊治体系：一、建立肝癌立体筛查诊断体系寻找特异性更强、灵敏度更高的肝癌血清标志物及分子探针，将分子探针与人工智能相结合，并辅助多模态影像诊断，进而建立筛查及预后预警体系。二、建立肝癌智能手术体系构建人工智能辅助的手术规划与导航体系，为患者量身打造最佳手术路径；结合国内外最新材料与工程技术，发展新型介入治疗模式。三、建立肝癌多模态精准治疗体系基于肿瘤生物学和纳米技术发展，一方面揭示肝癌代谢失调的分子机制和发展基于肝癌代谢微环境新药物；另一方面，借助纳米药物的多级构筑，实现多种药物的程序释放，并发展基于人工智能进行大数据挖掘的新型研究范式，优选超分子纳米药物，实现肝癌的精准治疗。
目前，结直肠癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，发病率高居亚洲地区癌症的第三位，国内的第二位，并呈逐年上升趋势，防治任务非常严峻。本项目将依照国家创新驱动战略，以结直肠癌精准防治为重要突破口，围绕结直肠癌的分子筛查、预警预测，及干预阻断，通过医学、信息、材料和工程等多学科融合，交叉创新，源头创新。项目以结直肠癌发生及复发、转移的分子机制研究、基于大数据的结直肠癌预防、筛查及早期诊断研究、基于多组学的结直肠癌分子分型与个体化精准诊疗研究，及结直肠癌精准医疗新技术研究及技术平台建立为四个重点研究方向，将构建一支具有国际化视野，善于创新，团结协作的多学科多领域交叉科研创新团队，产生一批具有自主知识产权的标志性成果，提升结直肠癌预防及诊治现状。
泌尿系肿瘤严重影响着人类生命健康，但其发病机制尚不明确，诊断与治疗仍然面临着重大的挑战。本项目组长期从事泌尿系肿瘤的分子机制、临床诊断与治疗研究，尤其是在基于人工智能超声CT提高前列腺癌早期诊断，以及建立以RNA检测、治疗为核心的基础与转化研究等方面具有扎实基础，本项目拟在此基础上，进一步开展前列腺癌的综合诊治研究、泌尿系肿瘤的多学科联合诊治和全程管理研究、泌尿系肿瘤精细解剖性手术治疗和技术创新研究，并联合基础研究诱导转化，建立基于RNA的泌尿系肿瘤靶向治疗体系以及基于人工智能影像分析及新型分子标记物的泌尿系肿瘤精准诊断模型。为泌尿系肿瘤的诊治提出更优的解决方案与体系。
1.以分子靶标的发现和转化为突破口，大力发展前沿医疗技术。重点发展血液恶性肿瘤靶向治疗、CAR-T免疫细胞治疗、优化的allo-HSCT治疗三个技术方向，疾病聚焦在白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征（MDS）四大类血液肿瘤,开展血液肿瘤新的分子靶标的发现以及转化研究，建立高水平临床研究转化平台和团队，开展全国多中心临床研究，建立基于大数据的疾病防治和研究模式，争取研究成果影响国际和国内指南。2.打造一流国家级血液病中心。研究我国重大血液肿瘤诊断、治疗及预防中关键的科学技术问题，制定并实施行业标准，明确省内各级医院血液科的功能定位，分步实现医疗服务同质化，以满足血液病患者要求的高质量的诊治需求，并逐步向区域内乃至全国推广；推进“医联体”和“双下沉、两提升”工作，将优质资源沉下去，把人才培养带上来，优化整合省内血液病医疗卫生资源，落实分级诊疗。
肝胆胰肿瘤发病率高、恶性程度高、治疗手段匮乏、治疗效果差，是威胁人类健康的重大疾病。究其原因，主要是缺乏早诊标志物导致早期诊断率低、缺乏特异性干预靶点导致药物敏感性差、缺乏完善的综合管理策略导致整体预后不佳。本项目将充分发挥临床和基础研究相结合的优势，从肝胆胰肿瘤诊治的现实临床困境出发，以发现早诊标志物、挖掘干预新靶点、开发治疗新手段、开展高质量临床研究为特色，贯通转化研究全链条，实现肝胆胰肿瘤诊治的若干关键突破，大幅改善疾病诊治效果，建立高层次人才队伍，增强团队国内外学术影响力。
血液为什么是红色的？这是因为红细胞中存在血红素这种物质。可别以为血红素只是个“染色剂”，它实则是一种必要的生命因子。血红素在血液中负责氧气的运输，并参与细胞呼吸、信号转导、基因表达调控、昼夜节律调控等生物学过程。血红素不足会引起贫血和卟啉症，而过多或处置不当的血红素会产生毒性，并会增加癌症、代谢性疾病和心血管疾病的风险。为此，查明运输血红素的“物流”通路显得十分必要。北京时间10月19日，浙江大学生命科学学院陈才勇教授团队在国际顶级期刊《自然》发表研究论文，揭示细胞内血红素转运的重要机制。该研究发现一个血红素分子伴侣家族，其成员HRG-9、HRG-10和TANGO2把血红素转运出血红素贮存部位或合成部位，以供给其它亚细胞部位利用。《自然》同期发表了研究简报，介绍该研究成果并进行评述。浙江大学生命科学学院陈才勇实验室的研究生孙凤秀和赵祯祯为本论文的第一作者，陈才勇为通讯作者。浙江大学生命科学学院沈帅祺、周瑜等同学以及乔治亚理工学院的AmitReddi实验室和马里兰大学的IqbalHamza实验室参与了该工作。行路难，牵一发而动全身早在上个世纪50年代，科学家对血红素的合成通路就有较深入的
2022年7月25日，生命科学学院周如鸿教授团队和易文教授团队合作在生物化学及分子生物学高影响力期刊NatureChemicalBiology上发表了题为“O-GlcNAcylationpromotespancreatictumorgrowthbyregulatingmalatedehydrogenase1”的研究论文，揭示了O-GlcNAc糖基化调控PDAC细胞生长的新机制，并解释了糖基化增强MDH1活性的分子机理。这一发现对胰腺癌药物的研发具有潜在的指导意义。胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，确诊后患者的五年生存率仅为10%左右。代谢改变是肿瘤细胞的重要标志之一。肿瘤细胞通过代谢重编程产生快速增殖所需的物质、能量以及氧化还原力。癌基因Kras激活的胰腺导管腺癌（PDAC，胰腺癌中最常见的病理类型）细胞高度依赖一种特殊的谷氨酰胺（Gln）分解代谢途径。在该途径中，Gln首先被转化成天冬氨酸（Asp），随后在谷草转氨酶（GOT1）催化下形成草酰乙酸（OAA），OAA经苹果酸脱氢酶（MDH1）催化进一步被转化为苹果酸（Malate），Malate被苹果酸酶（ME1）氧化最终形成丙酮
2022年5月31日，浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所/浙江大学转化医学研究院孙毅教授团队在NatureCommunications发表题为NeddylationinhibitioninducesglutamineuptakeandmetabolismbytargetingCRL3SPOPE3ligaseincancercells的研究论文。报道了拟素化修饰通过CRL3SPOPE3泛素连接酶调控肿瘤细胞的谷氨酰胺吸收和代谢。代谢是细胞及机体生命活动能量与物质来源的基础，其稳态平衡是机体应对内外时空变化的重要保障[1,2]。代谢紊乱或调控机制异常与多种人类疾病密切相关，例如，肿瘤代谢异常赋予肿瘤细胞特异性增殖优势，影响和改变肿瘤微环境，促进肿瘤细胞的存活[3,4]。因此，揭示代谢途径调控机制，将为包括肿瘤在内的疾病发病机理提供全新突破口，并为其临床靶向预治提供新的策略与手段。拟素化(neddylation)是一种调节蛋白活性或功能但不介导其被26S蛋白酶体降解的蛋白质翻译后修饰[5]。拟素化过程与泛素化过程类似，通过NEDD8激活酶E1(NEDD8-activatingenzyme,
022年5月31日，浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所/浙江大学转化医学研究院孙毅教授团队在NatureCommunications在线发表论文，发现Ube2m-Rbx1拟素化-泛素化轴维持调节性T细胞的功能特性。Cullin-RINGligases（CRLs）是最大的泛素E3连接酶家族，介导约20%细胞内蛋白质的泛素化修饰1。不同成员的CRLs成员由不同的亚基组成，其催化亚基共有两种，分别是Rbx1/Roc1和Rbx2/Rnf7/Sag2。孙毅教授课题组前期工作发现，Rbx1或Sag在小鼠的胚胎发育过程中都起到至关重要的作用，无论是敲除敲除Rbx1还是Sag，都会导致小鼠胚胎期死亡，且小鼠胚胎存活时间和死因不同3,4，这表明Rbx1和Sag虽然序列和结构相近，但是并不是功能冗余的，而是具有功能的独立性。调节性T细胞（Treg细胞）是一类重要的免疫抑制性细胞，对于维持机体免疫稳态，抑制免疫细胞过度活化发挥重要作用；转录因子Foxp3是Treg细胞重要的标志分子5。一些Foxp3以外的蛋白质也能够调控Treg细胞的功能。孙毅教授带领课题组研究人员进一步利用Foxp3Cre-Loxp系统
真核生物的mRNAs以及包括tRNAs，rRNAs在内的非编码RNA中存在多种RNA修饰，近年来研究发现RNA修饰在遗传信息传递过程中发挥重要作用，这些发现也引出了表观转录组学概念。N6,2’-O-二甲基腺苷（m6Am）是脊椎生物mRNAs上一种含量丰富的RNA甲基化修饰，存在于mRNA的转录起始区域。通常，mRNA的5’末端携带7-甲基鸟苷（m7G）帽子结构，m7G后的第一个2’-O-甲基腺苷（Am）会被催化为m6Am。在m6Am修饰被发现的四十多年后，2018年底，TsutomuSuzuki课题组在Science杂志，北京大学伊成器课题组在CellResearch杂志，几乎同时报道发现磷酸化CTD相互作用因子1（PCIF1）是第一个也是目前唯一一个mRNA的m6Am修饰酶，特异性识别mRNA上的5’帽子结构，发挥m6Am甲基转移酶活性。目前，PCIF1介导的m6Am修饰在基因表达调控中的具体功能尚未有定论，更重要的一个科学问题，PCIF1介导的m6Am修饰在肿瘤发生发展中的生物学功能是什么？也完全未知。2022年5月21日，浙江大学基础医学院周天华/卓巍教授课题组与北京大学伊成器教
近日，浙江大学转化医学研究院陆燕/刘鹏渊、浙江大学医学院附属妇产科医院吕卫国团队在NatureCommunications杂志在线发表题为Long-readsequencingunveilshigh-resolutionHPVintegrationanditsoncogenicprogressionincervicalcancer的研究论文。该研究揭示了HPV在宫颈癌基因组中的精细整合结构及其新致癌机制。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）2020年全球癌症数据统计，宫颈癌的发病率和死亡率在妇科肿瘤中均排名第二，仅次于乳腺癌。高危型人乳头状瘤病毒（HPV）持续感染是宫颈癌的主要病因。迄今为止已有200多种HPV被鉴定，根据其致癌风险约有15个型别被指定为高危型，其中以HPV16和HPV18型在宫颈癌中最为常见。大多数情况下，HPV感染是“一过性”的，人体的免疫系统可以自发地清除HPV感染，但仍有少部分的人群会发生高危型HPV持续感染，进而发展为宫颈癌。HPV病毒基因组整合到人体（宿主）基因组被认为是HPV持续感染的分子基础，也是宫颈癌发生的关键步骤。然而，囿于研究技术的限制，人们
药物组合疗法常用于肿瘤临床治疗，但采取何种组合、何种比例、如何保证组合药物药代动力学行为和肿瘤组织分布的一致性是制约其疗效的主要问题。转移性三阴性乳腺癌（TNBC）预后差，患者生存期短。2020年，DNA拓扑异构酶I抑制剂7-乙基-10-羟基喜树碱（SN38）偶联的抗体药物偶联物已被美国FDA批准用于TNBC治疗。多种药物组合化疗策略已用于TNBC临床治疗，但现有联合化疗效果有限，毒副作用较大。近日，浙江大学基础医学院刘祥瑞/周天华课题组在《Biomaterials》杂志在线发表了题为“Nanoprodrugratiometricallyintegratingautophagyinhibitorandgenotoxicagentfortreatmentoftriple-negativebreastcancer”的研究论文。该研究构建了协同机理明确、组合比例可调并具有肿瘤部位响应性释放能力的共组装纳米前药，可实现在肿瘤部位药物的精准协同递送。课题组研究发现在多种TNBC细胞系中自噬抑制剂羟氯喹（HCQ）能够显著增强SN38诱导的细胞凋亡，且不依赖于p53。进一步研究表明，HCQ可通过抑制
细胞代谢与基因转录是生物体内相互调节的两个基本生物学过程。肿瘤细胞中，葡萄糖代谢（糖酵解和糖异生）相关基因的异常表达，可促进有氧糖酵解的发生。更为重要的是，参与糖酵解或糖异生的酶还具有代谢功能之外的非经典功能，可通过调节染色质或转录复合物重塑，直接调控肿瘤基因的表达，从而促进肿瘤发生发展。细胞代谢与基因表达这一相互调节网络是肿瘤细胞的独有特征，为癌症治疗提供了独特的功能靶点和治疗策略。2022年3月15日，浙江大学转化医学研究院吕志民教授团队在TrendsinCellBiology在线发表了题为Regulationofgeneexpressionbyglycolyticandgluconeogenicenzymes的综述，全面总结了糖酵解及糖异生通路中代谢酶在基因表达调控中的重要功能及最新研究进展，并针对这些代谢酶的非经典功能提出了肿瘤干预治疗的新策略。这是继2018年的Regulationofchromatinandgeneexpressionbymetabolicenzymesandmetabolites（NatRevMolCellBio|表观遗传学与代谢的交叉）、Metaboli
2022年3月22日，浙江大学医学院王青青/来利华/丁克峰团队合作在《MolecularCell》在线发表“Lactylation-drivenMETTL3-mediatedRNAm6Amodificationpromotesimmunosuppressionoftumor-infiltratingmyeloidcells”研究论文，揭示肿瘤微环境积累的乳酸，以蛋白乳酸化修饰（lactylation）的形式调控RNA甲基转移酶METTL3介导的肿瘤浸润髓系细胞（tumor-infiltratingmyeloidcells,TIMs）的N6-甲基腺嘌呤（m6A）修饰，促进TIMs的免疫抑制功能，介导肿瘤免疫逃逸。肿瘤浸润髓系细胞主要包括肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associatedmacrophages,TAMs)、髓系来源抑制性细胞(myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs)、肿瘤相关中性粒细胞(tumor-associatedneutrophils,TANs)等，在免疫抑制性微环境的形成和维持中发挥关键作用。目前，多种靶向或改造TIMs的免疫治疗药
结直肠癌是常见恶性肿瘤之一，严重危害我国人民健康。尽管结直肠癌的治疗手段不断发展，但晚期转移性结直肠癌患者的预后生存仍然不理想，我们需要对结直肠癌的转移机制有更深刻的认识。近年来，随着宏基因组测序等研究手段的不断进展，人们发现肠道菌群能广泛影响宿主细胞的生理和病理功能，并揭示了多种微环境细菌能够参与结直肠癌的发生发展。但这背后有一个重要的科学问题，菌群微环境的紊乱是如何系统性地影响宿主肠癌细胞的进展转移的？2022年03月10日，浙江大学基础医学院卓巍/周天华教授课题组在NatureCommunications杂志上在线发表了题为“FusobacteriumnucleatumreducesMETTL3-mediatedm6Amodificationandcontributestocolorectalcancermetastasis”的研究论文。首次揭示了人肠道特殊菌群的紊乱可能改变人宿主肠癌上皮细胞的表观转录组修饰，从而系统性地影响肠癌上皮细胞的基因表达，促进肠癌细胞恶性进展转移。卓巍/周天华教授课题组长期致力于消化道肿瘤转移机制研究。前期，卓巍教授与医学院附属邵逸夫医院陈淑洁课题组合
环状RNA(circRNA)作为表观遗传调控分子参与了肿瘤发生、恶性进展、免疫逃逸和耐药等多种生物学过程。转录组测序数据显示存在一类circRNA在肿瘤患者外周血中水平明显升高，而在肿瘤组织样本中表达却明显降低。然而这种差异表达模式的机制和生物学意义仍不清楚。2022年2月11日，浙江大学基础医学院病理学与病理生理学系张红河/来茂德教授课题组在MolecularCancer杂志上在线发表了题为“Tumor-suppressivecircRHOBTB3isexcretedoutofcellsviaexosometosustaincolorectalcancercellfitness”的研究论文。该研究不仅阐明了circRHOBTB3在结直肠癌中发挥抑癌作用的分子机制，而且提出肿瘤细胞能够主动通过外泌体将具有抑癌作用的cirRNA分泌出胞外维持癌性的理论。此外，该研究还鉴定了circRHOBTB3环化和外泌体特异性分选的功能原件，采用ASO靶向环化和外泌体分泌调节元件增加肿瘤细胞内circRHOBTB3水平，达到抑制结直肠癌恶性进展的治疗效应，为结直肠癌治疗提供了一个新的干预策略。该研究对
细胞增殖的异常活跃是肿瘤的显著特征之一。为了实现快速增殖，除了需要持续的增殖信号以及逃避生长抑制以外，肿瘤细胞还需要改变其代谢途径，为细胞分裂提供充足的物质和能量。肿瘤细胞代谢途径的改变主要由代谢酶的异常表达和活化所介导。一般认为，这些代谢酶主要是以提供代谢产物的方式参与对细胞周期的调控。然而，近年来越来越多的证据表明，代谢酶的非经典（Moonlighting）功能可以调控多种复杂的细胞活动和疾病的发生发展过程。但是，代谢酶的非经典功能是否可以直接调控细胞周期、影响肿瘤细胞增殖则并不完全清楚。2022年2月10日，浙江大学转化医学研究院冯宇雄研究员、吕志民教授以及浙江大学医学院附属第一医院梁廷波教授合作的研究论文“GlutaminesynthetaselicensesAPC/C-mediatedmitoticprogressiontodrivecellgrowth”在NatureMetabolism杂志在线发表。该研究揭示了谷氨酰胺合成酶（glutaminesynthetase,GS）在肿瘤细胞中通过酶活性非依赖的方式活化APC/CCDC20复合物促进肿瘤细胞有丝分裂的新机制，为深入系
在国家自然科学基金项目（批准号：81930079,81872317,81902981）等资助下，浙江大学医学院附属第二医院常务副院长、乳腺外科学科带头人、浙江省肿瘤微环境与免疫治疗重点实验室主任黄建教授团队长期致力于乳腺癌的临床转化研究与临床外科治疗，近期发现了乳腺癌肺转移的免疫学新机制及其干预策略。研究结果以“衰老中性粒细胞通过线粒体依赖的非致死性胞外捕获网（vitalNETs，vNETs）促进乳腺癌肺转移”（Agedneutrophilsformmitochondria-dependentvitalNETstopromotebreastcancerlungmetastasis）为题，近日在线发表在国际知名免疫学杂志《JournalforImmunotherapyofCancer》（IF=13.75）上（论文链接：https://jitc.bmj.com/content/9/10/e002875.long）。黄建教授作为通讯作者，浙江大学博士生杨承慧、王震和李丽丽为共同第一作者。乳腺癌是目前发病率最高的恶性肿瘤。随着乳腺癌“在筛早诊早治”推进，精准综合治疗的推广，其生存率已极大提升。
肿瘤细胞中普遍存在蛋白质核质运输紊乱与蛋白定位异常的现象。核孔蛋白复合物与核转运蛋白在蛋白核质转运中起着重要的作用。目前关于肿瘤细胞中蛋白质异常核质转运机制尚不清楚。2021年11月20日，浙江大学基础医学院病理学与病理生理学系张红河/来茂德课题组在Oncogene杂志上在线发表了题为“TheinteractionbetweenS100A2andKPNA2mediatesNFYAnuclearimportandisanoveltherapeutictargetforcolorectalcancermetastasis”的研究论文。该研究阐明了S100A2蛋白与核转运蛋白KPNA2结合形成复合物调控转录因子NFYA的细胞核运输，NFYA通过抑制E-Cadherin的转录活性，促进结直肠癌的转移。靶向S100A2/KPNA2结合位点的特异性抑制剂delanzomib可以有效的抑制其对NFYA的转运从而靶向抑制结直肠癌的转移，为结直肠癌提供了一个新的治疗靶点和治疗方向。通常分子量在35～40kd以上的货物蛋白需要与importin-α,importin-β和RanGTP形成核转运复合物完成一
肿瘤血管为肿瘤生长提供必要的氧气和营养物质，并为肿瘤的远端转移提供途径，是肿瘤微环境的重要组成部分。抑制肿瘤血管生成是抗肿瘤的重要策略之一，然而近年来，以抗血管内皮生长因子受体（Vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR）为代表的抑制血管生成策略在肿瘤治疗临床实践效果远低于预期，亟需研究调控肿瘤血管形成的新机制。2021年11月2日，浙江大学基础医学系柯越海/程洪强课题组在NatureCommunications杂志在线发表了题为“EndothelialdeletionofSHP2suppressestumorangiogenesisandpromotesvascularnormalization”的研究论文。该研究利用血管内皮选择性基因敲除策略和多种小鼠肿瘤模型揭示了蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2促进肿瘤血管生成和维持肿瘤血管非正常化特征的作用与机制。蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2介导生长因子等多条信号，调控肺、心脏和血管的发育和稳态。SHP2在多种肿瘤中高表达或者发生活化突变，是一个重要的促癌蛋白磷酸酶。由此发展了多种SHP2的别构抑制剂，这些抑
