研究生教育

        汪洌，博士，浙江大学免疫学研究所教授，博士生导师,浙江大学实验动物中心主任。 1999年于浙江大学生命科学院获学士学位。2004 年于中国科学院上海生化细胞所获博士学位。2004 年至2010 年在美国国立卫生院癌症研究所免疫细胞生物学研究室从事博士后研究工作，2010 年作为浙江大学海外高层次引进人才正式受聘于基础医学院免疫所担任教授和博士生导师,2016年起担任浙江大学实验动物中心主任。

   主要研究方向为基因转录表观调控在免疫细胞，尤其是 T 淋巴细胞发育分化和功能中的作用。主要研究成果揭示了一种命名为 ThPOK（cKrox/Zbtb7b），在 CD4T细胞中特异性表达，属于锌指蛋白家族的转录因子对 CD4T 细胞在胸腺发育过程的调控及其外周免疫功能中的关键作用 （Nature Immunol, 2008；Immunity, 2008）。通过构建与H3K4me3修饰相关的重要表观调控因子Cfp1（CXXC finger protein 1）的条件性敲除小鼠，揭示了其在T淋巴细胞胸腺发育，维持Th17细胞分化功能和巨噬细胞吞噬杀伤细菌功能中的关键作用（nature communication，2016；Science Advance，2019；Front Immunol，2018）。在国际著名免疫学刊物 Nature Immunology，Immunity ，nature communication，Science Advance上以第一作者和通讯作者等发表文章25篇，研究成果还被Nature Immunology 杂志配发了封面和特约点评。此外申请人还在 Seminars in Immunology，Journal of Immunology期刊上应邀撰写了综述，作为课题组长，骨干参与2项国家“973”研究计划。并担任中国免疫学会青年工作委员会第二届委员，中国细胞生物学学会细胞结构与功能分会委员，浙江省实验动物行业协会副理事长，浙江省生物医学学会副秘书长、监事，浙江省免疫学会基础医学委员会委员。

浙江大学免疫学研究所教授，博士生导师。

1995年9月   - 1999年7月浙江大学生命科学院    学士学位

1999年9月   - 2004年8月中国科学院上海生化细胞所       博士学位

2004年10月 - 2010年5月美国国立卫生院癌症研究所 博士后

2010年5月 至今   浙江大学免疫学研究所教授 博士生导师

发表文章

1.Feng Lin, Xiaoyu Meng, Yixin Guo, Wenqiang Cao, Wanlu Liu, Qiming Xia, Zhaoyuan Hui, Jian Chen, Shenghui Hong, Xuliang Zhang, Chuan Wu, Di Wang, Jianli Wang, Linrong Lu, Wenbin Qian, Lai Wei, and Lie Wang*. Epigenetic initiation of the TH17 differentiation program is promoted by Cxxc finger protein 1. Sci Adv. 2019 Oct; 5(10): eaax1608.

2.Jing Guo, Zhonghui Xue, Ruoyu Ma, Weiwei Yi, Zhaoyuan Hui, Yixin Guo, Yuxi Yao, Wenqiang Cao, Jianli Wang, Zhenyu Ju, Linrong Lu and Lie Wang*. The transcription factor Zfp281 sustains CD4+ T lymphocyte activation through directly repressing Ctla-4 transcription.Cellular & Molecular Immunology. 2019 Sep 11. doi: 10.1038/s41423-019-0289-y.

3.Yin S, Yu J, Hu B, Lu C, Liu X, Gao X, Li W, Zhou L, Wang J, Wang D, Lu L, Wang L*. Runx3 Mediates Resistance to Intracellular Bacterial Infection by Promoting IL12 Signaling in Group 1 ILC and NCR+ILC3. Front Immunol. 2018 Sep 12;9:2101.

4.Hui Z, Zhou L, Xue Z, Zhou L, Luo Y, Lin F, Liu X, Hong S, Li W, Wang D, Lu L, Wang J, Wang L*.Cxxc Finger Protein 1 Positively Regulates GM-CSF-Derived Macrophage Phagocytosis Through Csf2rα-Mediated Signaling. Front Immunol. 2018 Aug 14;9:1885.

5.Yu C, Fan X, Sha QQ, Wang HH, Li BT, Dai XX, Shen L, Liu J, Wang L, Liu K, Tang F, Fan HY. CFP1 Regulates Histone H3K4 Trimethylation and Developmental Potential in Mouse Oocytes. Cell Rep. 2017 Aug 1;20(5):1161-1172.

6.Liang J, Lyu J, Zhao M, Li D, Zheng M, Fang Y, Zhao F, Lou J, Guo C, Wang L, Wang D, Liu W, Lu L. Tespa1 regulates T cell receptor-induced calcium signals by recruiting inositol 1,4,5-trisphosphate receptors. Nat Commun. 2017 Jun 9;8:15732.

7.Cao W, Guo J, Wen X, Miao L, Lin F, Xu G, Ma R, Yin S, Hui Z, Chen T, Guo S, Chen W, Huang Y, Liu Y, Wang J, Wei L*,Wang L*. CXXC finger protein 1 is critical for T-cell intrathymic development through regulating H3K4 trimethylation.Nat Commun. 2016 May 23;7:11687.

8.Vacchio MS, Lie Wang, Bouladoux N, Carpenter AC, Xiong Y, Williams LC, Wohlfert E, Song KD, Belkaid Y, Love PE, Bosselut R.A ThPOK-LRF transcriptional node maintains the integrity and effector potential of post-thymic CD4+ T cells.Nat Immunol. 2014 15(10): 947–956.

9.Xia Liu, Shengxia Yin, Wenqiang Cao, Wei Fan, Lei Yu, Li Yin, Lie Wang*, and Jianli Wang*. Runt-related transcription factor 3 is involved in the altered phenotype and function in ThPok-deficient invariant natural killer T cells. Cell Mol Immunol. 2014 11(3):232-44.

10.Zhang W, Wang X, Xia X, Liu X, Suo S, Guo J, Li M, Cao W, Cai Z, Hui Z, Subramaniam M, Spelsberg TC, Wang J, Lie Wang. Klf10 inhibits il-12p40 production in m-csf-induced mouse bone marrow-derived macrophages. Eur J Immunol. 2013 Jan;43(1):258-69.

11.Min Li, Wenqiang Cao, Haifeng Liu, Wei Zhang, Xia Liu, Zhijian Cai, Jing Guo, Xuelian Wang, Zhaoyuan Hui, Hang Zhang, Jianli Wang, and Lie Wang, MCPIP1 down-regulates IL-2 expression through an ARE-independent pathway. PLoS One. 2012;7(11):e49841.

12.Carpenter AC, Grainger JR, Xiong Y, Kanno Y, Chu HH, Lie Wang, Naik S, Dos Santos L, Wei L, Jenkins MK, O'Shea JJ, Belkaid Y, Bosselut R. The transcription factors thpok and lrf are necessary and partly redundant for t helper cell differentiation. Immunity 2012;37:622-633.

13.Cai Z, Zhang W, Yang F, Yu L, Yu Z, Pan J, Lie Wang, Cao X, Wang J. Immunosuppressive exosomes from tgf-beta1 gene-modified dendritic cells attenuate th17-mediated inflammatory autoimmune disease by inducing regulatory t cells. Cell Res 2012,22:607-610.

14.Cai Z, Yang F, Yu L, Yu Z, Jiang L, Wang Q, Yang Y, Lie Wang, Cao X, Wang J. Activated t cell exosomes promote tumor invasion via fas signaling pathway. J Immunol 2012,188:5954-5961.

15.Shen H, Tang Y, Xu X, Lie Wang, Wang Q, Xu W, Song H, Zhao Z, Wang J. Rapid detection of neoplastic cells in serous cavity effusions in children with flow cytometry immunophenotyping. Leuk Lymphoma. 2012,53:1509-1514.

16.Wang D, Zheng MZ, Lei L, Ji J, Yao YL, Qiu YJ, Ma L, Lou J, Ouyang C, Zhang X, He YW, Chi J, Lie Wang, Kuang Y, Wang JL, Cao XT, Lu LR. Tespa1 is involved in late thymocyte development through the regulation of tcr-mediated signaling. Nat Immunol 2012,13(6):560-8.

17.Adoro S, McCaughtry T, Erman B, Alag A, Van Laethem F, Park JH, Tai X, Kimura M, Lie Wang, Grinberg A, Kubo M, Bosselut R, Love P, Singer A. Coreceptor gene imprinting governs thymocyte lineage fate. The EMBO Journal2011,31(2):366-77.

18.Lie Wang, Xiong Y, Bosselut R. Maintaining CD4-CD8 lineage integrity in T cells: where plasticity serves versatility.Semin Immunol 2011,23(5):360-7.

19.Lie Wang, Tiffany Carr, Yumei Xiong, Kathryn F Wildt, Jinfang Zhu, Lionel Feigenbaum, Albert bendelac, & Rémy Bosselut  The sequential activity of Gata3 and Thpok is required for the differentiation of CD1d-restricted CD4(+) NKT cells. Eur J immunol 2010,40(9):2385-2390.

20. Lie Wang, Yumei Xiong and Rémy Bosselut  Tenuous paths in unexplored territory: From T cell receptor signaling to effector gene expression during thymocyte selection. Semin Immunol 2010,22(5): 294-302.

21.Lie Wang and Rémy Bosselut  CD4-CD8 lineage differentiation: Thpok-ing into the nucleus. J Immunol. 2009 183(5):2903-10.

22. Renaud Lesourne, Shoji Uehara, Jan Lee, Ki-Duk Song, LiQi Li, Julia Pinkhasov, Yongqing Zhang, Nan-Ping Weng, Kathryn F Wildt, Lie Wang, Remy Bosselut & Paul E Love  Themis, a T cell–specific protein important for late thymocyte development. Nature Immunology 2009,10, 840–847.

23.Lie Wang, Kathryn F Wildt, Jinfang Zhu, Xianyu Zhang, Lionel Feigenbaum, Lino Tessarollo, William E Paul, B J Fowlkes & Rémy Bosselut  Distinct functions for the transcription factors GATA-3 and ThPOK during intrathymic differentiation of CD4 (+) T cells. Nature Immunol 2008,9(10): 1122-30.

24.Lie Wang, Kathryn F. Wildt, Ehydel Castro, Yumei Xiong, Lionel Feigenbaum, Lino Tessarollo and Rémy Bosselut  The zinc finger transcription factor Zbtb7b (Thpok, cKrox) represses CD8-lineage gene expression in peripheral CD4 T cells.Immunity 2008,29(6):876-87.

科研项目

1.2011年国家自然科学基金面上项目：转录因子 ThPOK在 T 细胞发育分化中的功能和机制。

2.2011年国家重大科学研究计划“中胚层干细胞自我更新分化的机制与功能研究”第三课题组组长。

3.2012年国家自然科学基金-优秀青年项目“分子免疫/T细胞发育”。

4. 2014年国家重大研究计划“组织免疫”培育项目

5. 2015年国家重大科学研究计划项目“母-胎界面交互对话异常致妊娠相关重大疾病的分子机制”参与者。

6. 2016年国家自然科学基金面上项目：表观调控因子CFP1 在T 细胞分化发育中的机制研究。

7. 2019年国家自然科学基金面上项目：DNA损伤结合蛋白DDB1及其底物识别蛋白DCAF2复合体在B淋巴细胞发育过程中的功能机制研究。

主要学术成绩、创新点及其科学意义

T淋巴细胞是构成机体获得性免疫系统的主要细胞群体，在中枢免疫器官胸腺中分化成熟后至外周发挥功能。依据CD4或CD8分子在T细胞上的表达及对MHC分子限制性识别，可将成熟T细胞分为CD4^＋或CD8^＋T细胞。CD4^＋T细胞具有MHC II类分子限制性，又称为功能辅助性T（Th）细胞， 主要功能是激活B细胞增殖分化为浆细胞分泌抗体参加体液免疫。CD8^＋T细胞则具有MHC I类分子限制性，也称为细胞毒性T（Tc）细胞，拥有直接杀伤病毒感染细胞的能力。而这两群来源于同一T细胞前体，具有重要免疫功能的CD4^＋和CD8^＋T细胞的发育分化成熟则是一个复杂而又受着精细调控的过程，一直是免疫学研究的重点领域。包括转录因子调控、DNA甲基化、组蛋白甲基化等表观学修饰参与这一过程。CXXC1蛋白同时具备DNA甲基化和组蛋白甲基化功能域。之前研究多集中于其在胚胎干细胞中的作用，该基因全身性敲除具有胚胎致死性，这给研究带来了一定的困难。为了解决这一难题，本课题组首次运用Cre-Loxp系统构建了CXXC1条件性敲除小鼠，发现CXXC1基因缺失小鼠T细胞发育严重受阻于双阳性细胞时期。通过ChIP-seq和RNA-seq在全基因组范围内找到了CXXC1的结合位点与靶基因。进一步的细胞水平研究显示，CXXC1对于参与T细胞发育的T细胞受体信号传导及细胞凋亡中的关键分子如ZAP70，CD8和Rort起着精细调控作用。该研究的完成扩充了我们对T细胞发育的认识和CXXC1这一已知基因在其它细胞中的功能，同时也为T淋巴细胞相关疾病的临床诊断和治疗提供了新的研究靶点和思路。该成果于2016年发表在Nature Communications期刊上 “CXXC finger protein 1 is critical for T –cell intrathymic development through regulating H3K4 trimethylation”的研究论文。

此外课题组负责人曾发现了一种命名为ThPOK(cKrox/Zbtb7b)属于锌指蛋白家族的转录因子，其相对于CD8^＋T细胞，只在CD4^＋T细胞中特异性表达，现被认为是调控CD4^＋和CD8^＋T细胞分化的核心分子。申请人主要研究成果主要包括：（1）构建并分析了ThPOK基因的完全敲除小鼠，确定了ThPOK通过抑制CD8^＋ T细胞分化从而促使CD4^＋T细胞在胸腺内发育分化过程中决定性转录因子的核心作用；（2）首次阐明了受TCR信号诱导表达的CD4^＋特异性转录因子Gata3处于ThPOK的上游，通过增强TCR信号并结合thpok基因调控元件进而促进了ThPOK的表达，从而决定了胸腺细胞分化为CD4^＋T细胞或CD^＋8T细胞的命运；以上两部分研究成果于2008年发表于国际著名免疫学期刊Nature Immunolog上，受到了免疫界同行的高度关注，该杂志还为此研究配发了点评并作为该刊的封面报道。此外，国际顶尖免疫学综述期刊Nature Reviews Immunology在2009 年先后两次为此作了点评，另有包括Current opinion in immunology等四家国际著名免疫学综述期刊对这一研究作了报道。（3）首次揭示了Thpok通过调控Runx3这一细胞毒性特异性转录因子的表达，从而抑制诸如穿孔素，颗粒素乃至CD8分子在外周CD4^＋T细胞的表达；该研究结果于2008年发表于国际著名免疫学期刊Immunity上，美国著名免疫学研究学者Ellen V Rothenberg在国际知名免疫学期刊Immunology and Cell Biology上为此作了点评。（4）发现了ThPOK在NKT细胞这一同时具有固有免疫和获得性免疫功能的细胞中表达，并对其分化和功能产生重要影响。该研究结果于2010年发表于European Journal of Immunology上，该期刊还为此发现作了特约点评。