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吉非替尼是一种表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，用于治疗EGFR突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)，而肝功能障碍是吉非替尼的一个突出的剂量限制性毒性事件。该研究旨在阐明吉非替尼引起肝毒性的机制，并提供潜在有效的干预策略。研究发现吉非替尼可以激活肝细胞的自噬和凋亡，抑制自噬可减轻吉非替尼诱导的细胞凋亡，而抑制凋亡不能减轻吉非替尼诱导的自噬。此外，肝脏特异的ATG7+/−杂合子小鼠表现出比载体更轻的严重肝损伤，这表明自噬参与了吉非替尼促进的肝毒性。

从机制上讲，吉非替尼选择性地降解自噬-溶酶体途径中重要的抗凋亡因子COX6A1(cytochromec oxidase subunit 6A1，细胞色素c氧化酶6A1)。吉非替尼诱导的COX6A1降低会损害线粒体呼吸链复合体IV(RCC IV)的功能，进而激活细胞凋亡，从而导致肝损伤。值得注意的是，这种自噬促进的凋亡依赖于PLK1(polo like kinase 1)。AAV8介导的PLK1基因敲除和PLK1抑制剂BI-2536均可通过抑制COX6A1蛋白的自噬降解而减轻吉非替尼诱导的体内肝毒性。此外，抑制PLK1不影响吉非替尼的抗癌活性。